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Desde la salida de ambas drogas, abacavir
(Ziagen) y tenofovir DF (Viread), científicos e investigadores
cayeron en un dilema. Lo que parecía simple en la superficie,
administrar dos agentes muy potentes y prometedores en una
combinación de una vez al día, debía
resultar satisfactoriamente. Este no fue el caso.
Aunque la FDA aprobó abacavir para
administrarse dos veces al día, algunos estudios farmacokinéticos
sugirieron que uno potencialmente pudiera tomarse esta droga
una vez al día.
¿Qué pasó?
La FDA aprobó abacavir para administrarse dos veces
al día. Más tarde, algunos estudios farmacokinéticos
sugirieron que uno potencialmente pudiera tomarse esta droga
una vez al día. Un estudio clínico, aunque preliminar,
presentado el año pasado en Buenos Aires demostrando
resultados prometedores, añadió al fuego. Por
lo tanto el estudio auspiciado por GlaxoSmithKline (GSK),
ESS30009, fue diseñado para observar la “tableta
de dosis fija” o “Tableta Fácil”, que
es una nueva fórmula de 3TC (Epivir) y abacavir en
una píldora que se suministra una vez al día.
El estudio comparó a Epivir + Ziagen + Viread con otro
régimen de Epivir + Ziagen tableta fija + efavirenz
(Sustiva) con todos los regimenes de una sola dosis diaria.
Como investigador principal en este estudio, yo encontré
el protocol interesante, especialmente con data demostrando
que ambas Ziagen y Viread son muy potentes. Previamente, la
potencia de Viread fue comparada con el inhibidor de proteasa
ritonavir (Norvir); trabajos preliminares de mono-terapia
con Ziagen demostraron que también es un agente fuerte
y potente.
Durante el estudio ESS30009 los investigadores
pronto observaron diferencias en este estudio de etiqueta
abierta. Los investigadores conociendo muy bien a cual régimen
sus pacientes fueron asignados al azar, pudieron observar
obvias diferencias en los regimenes. Nuestra clínica,
Northstar Healthcare en Chicago, registró a 14 pacientes
en este estudio, seis de los cuales estuvieron en el régimen
de Viread y ocho en el régimen de Sustiva; nueve de
los cuales han alcanzado de 8 a 16 semanas. En el estudio
global, 345 pacientes fueron asignados al azar y solo 125
individuos alcanzaron 12 semanas. Temprano en el estudio se
pudieron observar diferencias en los brazos del estudio, lo
que forzó un análisis parcial temprano.
Por lo tanto, a mediados de julio, los
investigadores principales recibieron comunicaciones urgentes
de GSK, el auspiciante del estudio. En cuanto se observaron
las indicaciones tempranas, GSK buscó notificar los
resultados inesperados a sus investigadores, aunque desconcertantes.
Sus cartas describieron que un número substancial de
pacientes en la combinación de abacavir/3TC + tenofovir
no estaban respondiendo o estaban fracasando el tratamiento
y recomendaron que nuestro juicio clínico y práctica
debieran sobrepasar para obtener el mejor cuidado posible
de nuestros pacientes individuales. Esto significa que si
nuestro juicio dictaba retirar a ciertos individuos del estudio,
eso es lo que debía hacerse. Además, hablando
con científicos en Gilead Sciences (fabricantes de
Viread), ambos clínicos y virólogos, fue obvio
que también estaban trabajando diligentemente investigando
la causa de estos resultados.
Análisis de los datos
La carta de GlaxoSmithKline a los doctores
proveyó lo siguiente: De 102 individuos asignados al
azar, 50 sujetos o 49% de aquellos bajo la dosis fija de Ziagen/Epivir
en combinación con Viread con al menos 8 semanas de
datos de carga viral VIH no demostraron respuesta. Lo que
significa que estos individuos fracasaron el alcanzar reducciones
en carga viral mayores de 2 logs o ya estaban demostrando
aumentos en carga viral desde sus valores en visitas previas.
Esto comparado con solo 5/92 pacientes o 5.4% asignados a
la combinación de Ziagen/Epivir + Sustiva. Observando
la data en menos pacientes pero a las 12 semanas, una vez
más se obtuvieron resultados similares. 30/63 pacientes
o 47.6% bajo el brazo de Ziagen/Epivir + Viread no respondieron
vs. 3/62 o 4.8% bajo el brazo de Ziagen/Epivir + Sustiva.
A pesar de que este análisis se
llevó a cabo en una etapa temprana del estudio, los
resultados causaron muchas preocupaciones. Bajo circunstancias
normales con regimenes efectivos, este fenómeno de
un alto número de pacientes que no responden no se
observaría normalmente.
Esto está de acuerdo con otro estudio
reportado en la reunión de la Sociedad Internacional
del SIDA en Paris durante julio solo confirmando e intensificando
las implicaciones. Dr. Charles Farthing de Los Angeles estudió
a 20 pacientes también ajenos a el tratamiento antiviral.
Los sujetos se colocaron en un régimen de una vez al
día con los mismos agentes Ziagen, Epivir y Viread.
Nueve de 17 pacientes (52%) tuvieron un rebote en su carga
viral. Estos pacientes tuvieron adherencia a su régimen
basada en un “contaje de píldoras” durante
sus visitas de seguimiento.
Posibles explicaciones e inferencias
Es importante indicar que Gilead Sciences
ha conducido sus propios estudios sobre interacciones farmacocinéticas
de ambas drogas, encontrando que ningún agente compromete
significantemente los niveles en la sangre del otro.
Dr. Michael Miller, Director de Virología
Clínica en Gilead Sciences, discute dos posibilidades
principales que pueden explicar este fenómeno de la
potencia pobre del régimen. Primero, es posible que
una interacción intracelular entre Ziagen y Viread
pueda estar ocurriendo y reduciendo los niveles de las drogas
en las células. Segundo, resistencia en el régimen
puede ser la culpa. Cualquiera la razón, los pacientes
a los que se les suministre estos agentes “una vez diaria”
pueden estar exacerbando solamente las manifestaciones del
problema. Sin embargo, si la resistencia fue el comienzo del
problema o la causa principal, uno puede esperar mutaciones
de resistencia más completas en esos pacientes que
han fracasado.
En el cohorte del Dr. Farthing la mutación
M184V asociada a Epivir se observó en muchos pacientes
que fracasaron, el K65R se observó en solamente la
mitad de los fracasos. Por lo tanto la resistencia completa
ocurrió en relativamente muy pocos pacientes y no explica
la observación de altos niveles de fracaso. En general,
yo creo que la presencia de K65R como una sola mutación
no es un fenómeno común en la práctica
clínica que resulta en el fracaso completo de los regimenes
de HAART (terapia altamente activa contra el VIH, siglas en
inglés).
Aun más, las mutaciones de resistencia
se deben muchas veces a una de varias causas, incluyendo la
falta de adherencia, falta de penetración antiviral
suficiente a los compartimientos del cuerpo, o la falta de
suficientes niveles de la droga en la sangre. Puede ser que
las dosis de una vez al día de Ziagen y Epivir no sean
suficientes durante un periodo de 24-horas para mantener supresión
y presión suficiente sobre el VIH en algunos pacientes
selectos, tales como aquellos más comprometidos inmunemente.
Recientemente, en el estudio ACTG 5095 (vea “El
Buzz” mayo/junio 2003 de Positively Aware
en inglés) observamos otro régimen de nucleósidos
triples, Trizivir, también demostrando baja potencia
comparado con un régimen basado en Sustiva en algunos
pacientes. A pesar de que este régimen en particular
de drogas de Trizivir fue de dos veces diarias, podemos estar
recibiendo el mismo mensaje: Los regimenes de nucleósidos
triples no son constantemente efectivos como los regimenes
de no-nucleósidos o inhibidores de proteasa—precaución
proveedores. Obviamente, sin embargo, muchos están
de acuerdo en que existe un lugar para los regimenes de terapia
con nucleósidos triples, tal como para aquellos individuos
que no estén demostrando una función altamente
comprometida inmunemente al comenzar.
Alternamente, uno debe recordar que la
resistencia usualmente ocurre luego de haber respondido inicialmente
al tratamiento. El hecho de que muchos pacientes en ESS30009
no respondieron desde el principio lleva a que uno considere
posibles interacciones de drogas.
Investigadores en Gilead Sciences indicaron
que existen varios otros estudios continuos en los cuales
Viread y Ziagen se están usando en combinación
exitosamente. Sin embargo, estos estudios no son de una sola
dosis diaria con regimenes de nucleósidos triples.
Además, otros estudios auspiciados por GlaxoSmithKline
usando una sola dosis diaria de abacavir-Epivir “Tableta
Fácil” también han demostrado una respuesta
favorable en otros regimenes.
Conclusión
Al momento puede ser prematuro invocar
una regla evitando el uso de la combinación de estas
dos drogas en otros escenarios clínicos. Los doctores
deben usar su juicio clínico para sus pacientes individuales.
Sin embargo, por ahora, sería prudente que no iniciaran
o usaran el régimen de una vez diaria de 3TC, Ziagen
y Viread. Ambas compañías, GSK y Gilead, están
persiguiendo agresivamente el reto de identificar la causa
directa del problema con investigaciones intra-celulares y
de laboratorio. El cuidado del paciente es lo principal.
Daniel S. Berger, MD, es el Director Médico
del centro privado de tratamiento e investigaciones del VIH
más grande en Chicago, NorthStar Healthcare, Profesor
Asistente de Medicina en la Universidad de Illinois en Chicago
y editor de AIDSInfosource (www.aidsinfosource.com).
Además sirve como consultante médico y columnista
de Positively Aware. El ha contribuido a la reciente publicación
El Primer Año—VIH, Una Guía Esencial para
los Recientemente Diagnosticados (2003; Marlowe & Company,
New York, en inglés solamente). Comuníquese
con Dr. Berger escribiendo a: DSBergerMD@aol.com
o llame al (773) 296-2400.
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