| Repaso
de la Co-Infección con Hepatitis C
por Daniel Raymond
La infección crónica con
el virus de la hepatitis C (HCV, siglas en inglés) se
ha convertido en una mayor preocupación para las personas
viviendo con VIH (PLWH, siglas en inglés). En los Estados
Unidos, sobre 200,000 personas—un estimado 25% de todas
PLWH—también tienen hepatitis C. La mayoría
de las personas co-infectadas con VIH/HCV adquirieron ambos
virus de la inyección de drogas intravenosas con agujas
contaminadas. Mientras el curso de la infección de la
hepatitis C varía ampliamente, investigaciones indican
que el VIH puede acelerar el curso de la hepatitis C, conllevando
a un progreso más rápido de la enfermedad del
hígado y el aumento de las cargas virales de HCV. El
tratamiento de la hepatitis C no trabaja muy bien en las personas
VIH positivas, y las personas con hepatitis C pueden tener más
problemas tolerando los antivirales para el VIH, lo que puede
ser fuerte en el hígado (hepatotóxico). En años
recientes, la enfermedad del hígado debido a la hepatitis
C en sus últimas se ha convertido en la causa principal
de muerte para las personas viviendo con VIH. Este artículo
repasará investigaciones recientes sobre la co-infección
de hepatitis C y VIH, con un enfoque en nueva data sobre el
tratamiento de la hepatitis C para PLWH.
¿cómo trabaja la hepatitis
C?
El virus de la hepatitis C infecta al
hígado, el órgano responsable de almacenar, filtrar,
y metabolizar los químicos que pasan por el cuerpo, incluyendo
nutrientes de la comida, drogas y medicamentos. La mayoría
de las personas que adquieren HCV, desarrollan una infección
crónica, aunque casi 30% pueden aclarar el virus espontáneamente
dentro de algunos meses luego de infectarse. Se piensa que la
hepatitis C lesiona al hígado al causar repuestas inmunes
que atentan matar las células infectadas del hígado.
Según las células mueren, el hígado responde
produciendo fibras para sellar las áreas lesionadas,
un proceso llamado fibrosis. Esto le permite regenerar al hígado,
previniendo daños adicionales.
Con la infección crónica
de la hepatitis C, el hígado muchas veces fracasa en
mantener el balance entre daños y regeneración.
El sistema inmune trata de mantener la hepatitis C bajo control,
pero requiere la destrucción continua de las células
del hígado potencialmente infectadas. Con el tiempo,
el tejido fibroso puede acumularse causando cirrosis. Muchas
personas tienen cirrosis bien compensada, donde el hígado
aun funciona a pesar de significantes cicatrices. Algunas
personas progresan a cirrosis discompensada, una condición
que amenaza la vida y ocurre cuando la acumulación
de tejido cicatrizado interfiere con el funcionamiento apropiado
del hígado, causando el fracaso del hígado.
Las personas con cirrosis también están bajo
el riesgo de desarrollar cáncer del hígado,
llamado carcinoma hepatocelular, que es potencialmente fatal.
Estos estudios sugieren
que evaluaciones previas de fibrosis en las personas co-infectadas
puedan haber sido exageradamente pesimistas.
Las buenas noticias son que en las personas
con hepatitis C, los daños al hígado son un proceso
muy lento, ocurriendo durante décadas. Algunas personas
nunca desarrollan daños significantes en el hígado,
y la mayoría no progresan a cirrosis. Sin embargo, varios
estudios han documentado un progreso más rápido
de fibrosis en las personas co-infectadas con hepatitis C y
VIH. No está claro porque las personas co-infectadas
experimentan enfermedad en el hígado más rápida
y severa, aunque las personas con un contaje bajo de CD4 y células-T
están en alto riesgo de desarrollar cirrosis y la enfermedad
del hígado en sus últimas etapas. El VIH puede
impedir la habilidad del sistema inmunológico de responder
efectivamente a la hepatitis C, particularmente en personas
con contajes bajos de CD4 y células-T. El resultado es
el peor de ambos mundos—altas cargas virales de hepatitis
C y daños adicionales al hígado. Algunas personas
esperan que el éxito de HAART puede detener el efecto
del VIH en el progreso de la fibrosis, otros se preocupan de
que los medicamentos puedan empeorar la enfermedad del hígado
debido a hepatotoxicidad. Las investigaciones disponibles han
sido inconclusas o han demostrado poco efecto de HAART en la
fibrosis, positivo o negativo. Algunos medicamentos del VIH—particularmente
Viramune (nevirapine) y una dosis completa de Norvir (ritonavir)
son probables de ser hepatotóxicos, particularmente en
las personas co-infectadas con hepatitis C y requieren monitoreo
cuidadoso.
Revisión sobre fibrosis
A pesar de esto, dos reportes recientes
de la Universidad John Hopkins, presentados en la 11va Conferencia
Anual de Retroviruses e Infecciones Oportunistas (CROI) en febrero,
ofrecen buenas noticias para las personas co-infectadas con
hepatitis C y VIH. Ambos estudios usaron biopsias del hígado,
la prueba más precisa de daños al hígado.
La biopsia del hígado es un procedimiento que usa una
aguja larga para tomar una pequeña muestra de tejido
del hígado que puede examinarse para observar síntomas
de fibrosis e inflamación. Un estudio observó
una selección al azar de 115 pacientes co-infectadas
en un cohorte clínico. Solamente 17% tuvieron cirrosis,
y 43% no demostraron fibrosis. Un segundo estudio observó
la progresión de fibrosis en 116 usuarios de drogas intravenosas
con hepatitis C crónica que han recibido dos biopsias
del hígado, con un promedio de cuatro años aparte.
Sobre la mitad de las personas en el estudio demostraron poca
o ninguna fibrosis, y solo 6% tuvieron cirrosis. En general
el progreso a fibrosis fue bastante lento. Aunque 28% del grupo
de estudio estaba co-infectado con VIH, el estado de VIH no
influenció la proporción del progreso a fibrosis.
Juntos, estos estudios sugieren que las evaluaciones previas
de fibrosis en personas co-infectadas pueden haber sido exageradamente
pesimistas.
En los estudios de John Hopkins, niveles
elevados de enzimas del hígado (ALTs por alanine aminotransferase,
o ASTs por aspartate aminotransferase) fueron asociados con
un mayor riesgo de progreso a fibrosis y/o a fibrosis seria.
Otro reporte de investigadores italianos apoya estos resultados,
encontrando que un 75% de personas co-infectadas con niveles
ALT persistentemente normales tuvieron poca o ninguna fibrosis,
mientras aquellas con niveles elevados de ALTs tuvieron fibrosis
más seria. Sin embargo, algunas personas con niveles
normales de enzimas del hígado tienen cirrosis, que solo
puede determinarse mediante una biopsia del hígado. Debido
a que las biopsias son procedimientos invasores que pueden ser
dolorosos y pueden tener pequeños riesgos de complicaciones,
varios investigadores están buscando formas de capturar
fibrosis y cirrosis mediante pruebas de sangre. Hasta ahora
los resultados de varios tipos de pruebas de sangre no han sido
muy precisos con fibrosis, otra presentación de John
Hopkins en CROI describió una combinación de pruebas
que puede identificar una proporción substancial de personas
co-infectadas con daños mínimos al hígado,
reduciendo la necesidad de biopsias.
Tratamiento para la Hepatitis C
Las biopsias proveen información
crucial para las personas que estén considerando tratamiento
para la hepatitis C. Las personas con fibrosis mínima
pueden escoger atrasar el tratamiento y obtener una biopsia
de seguimiento en otros 2–3 años. Sin embargo, el
tratamiento de HCV se recomienda para personas con fibrosis
moderada o severa o con cirrosis compensada. El tratamiento
no se recomienda para personas con cirrosis discompensada, donde
el daño al hígado ha comprometido su habilidad
de funcionar. La cirrosis discompensada generalmente requiere
transplantes del hígado.
El tratamiento para la hepatitis C consiste
de una combinación de dos drogas, interferon peguilado
y ribavirin. El interferon peguilado es una forma sintética
de interferon alpha, una molécula antiviral producida
naturalmente por el cuerpo. Interferon peguilado se administra
una vez en semana por inyección. La FDA ha aprobado dos
formas de interferon peguilado: Pegasys, fabricada por Roche,
y Peg-Intron por Schering-Plough. Ribavirin es un nucleósido
análogo (como AZT y Epivir) en píldora y se toma
oralmente dos veces al día. Ambas drogas pueden tener
serios efectos secundarios, incluyendo síntomas parecidos
al catarro, fatiga y anemia, depresión e insomnia. Un
número substancial de personas tienen que reducir sus
dosis de interferon peguilado y/o ribavirin al menos temporalmente
debido a sus efectos secundarios, y algunas personas no pueden
tolerar la terapia completa y descontinúan el tratamiento
temprano. Un pequeño pero preocupante número de
suicidios se han reportado entre personas bajo tratamiento para
la hepatitis C. Las personas con historiales de uso de drogas
puede tener dificultad particular en lidear con los efectos
secundarios del tratamiento, poniéndolos en riesgo de
relapsos a la adicción.
La meta del tratamiento de la hepatitis
C es desaparecer por completo la HCV, con una carga viral
indetectable para la hepatitis C. Las personas manteniendo
una carga viral indetectable seis meses luego del tratamiento
se llaman respondientes virológicos sostenidos. Estudios
en personas con solamente hepatitis C demuestran que la gran
mayoría de las personas que experimentan una respuesta
virológica sostenida (SVR, siglas en inglés)
permanecen indetectables luego de varios años de seguimiento.
Muchas personas que eliminan la hepatitis C durante relapsos
en el tratamiento o luego de la terapia, con sus cargas virales
rebotando a niveles detectables, sin alcanzar SVR. Aun las
personas que no alcanzan SVR pueden beneficiarse del tratamiento
de la hepatitis C; algunas personas que no eliminan HCV experimentan
mejoras en la condición de su hígado, que puede
reducir el riesgo a largo plazo de la enfermedad del hígado
en sus últimas etapas.
Tres grandes ensayos
clínicos reportaron sus resultados finales en 11va
CROI, y esta data formará las decisiones de tratamiento
para el futuro.
El determinante principal de éxito
en tratamiento es el genotipo de la hepatitis C, o tipo de HCV.
Existen al menos seis genotipos de HCV; el genotipo 1 es el
más común en los Estados Unidos, seguido por los
genotipos 2 y 3. El genotipo 1 es el más difícil
de eliminar. En la monoinfección de hepatitis C (VIH-negativo),
aquellos con genotipo 1 son tratados por un año completo,
y el tratamiento resulta en SVR en casi la mitad de las personas
recibiendo terapia. En contraste, las personas con genotipos
2 o 3 requieren un tratamiento más corto, usualmente
de 6 meses. En las personas con solo hepatitis C, aquellos con
genotipos 2 o 3 responden muy bien al tratamiento de HCV, y
la mayoría—sobre un 80%—alcanzan una respuesta
virológica sostenida. Estudios en personas infectadas
con hepatitis C solamente (monoinfección HCV) demuestran
que para todos los genotipos, si la carga viral de HCV viral
no se reduce por 100-veces o se hace indetectable al final de
12 semanas de tratamiento para la hepatitis C, no alcanzarán
SVR.
Los estudios más recientes
Hasta más recientemente, la mayoría
de la información sobre el tratamiento de HCV ha provenido
de estudios de personas con monoinfección de hepatitis
C. La terapia de combinación aprobada por la FDA con
Peg-Intron y ribavirin no tiene ninguna data substantiva sobre
la seguridad y eficacia de estos tratamientos en las personas
co-infectadas. La tolerabilidad de estas drogas en personas
con VIH fue una preocupación principal. Por ejemplo,
interferon reduce el contaje de CD4 y células-T durante
el tratamiento, aunque los niveles regresan a los del comienzo
luego de la terapia. Ribavirin puede inducir anemia, una condición
que ya es común en las personas viviendo con VIH, especialmente
entre esas tomando regimenes que contienen AZT (incluyendo Combivir
y Trizivir). Aun más, las proporciones de depresión
son altas entre PLWH y la mayoría de las personas co-infectadas
tienen historiales de uso de drogas, indicando que el manejo
de salud mental y abuso de substancias sería vital. Finalmente,
estudios preliminares sugieren que las personas co-infectadas
tienen menos probabilidades de alcanzar SVR bajo tratamiento
para la hepatitis C, especialmente ya que las cargas virales
de la hepatitis C tienden a ser mayores que las de las personas
con solo HCV; los estudios en la monoinfección de HCV
demuestran que las personas con cargas virales bajas de hepatitis
C responden mejor a tratamiento. Todas estas indicaciones levantan
preguntas espinosas sobre los riesgos y beneficios relativos
del tratamiento de HCV para las personas co-infectadas, quienes
tienen un mayor riesgo de progresar a la enfermedad del hígado.
Tres estudios clínicos grandes
examinando la eficacia y seguridad del tratamiento de la hepatitis
C en personas co-infectadas reportó sus resultados finales
en 11va CROI, y esta data formará las decisiones de tratamiento
para el futuro (vea la tabla en la página 15). Todos
los tres estudios compararon a interferon peguilado/ribavirin
a el estándar de cuidado previo, terapia de combinación
con interferon estándar (requiriendo tres inyecciones
en semana, comparado con una vez en semana con las versiones
pegiladas de acción prolongada) y ribavirin. Un estudio
también comparó interferon peguilado/ribavirin
con solamente interferon peguilado. Todos demostraron que interferon
peguilado/ribavirin fue superior, aunque las proporciones de
SVR fueron más bajas que aquellas en estudios de monoinfección
de HCV.
El Ensayo Internacional de Co-Infección
del SIDA con Pegasys-Ribavirin (APRICOT, siglas en inglés):
Un ensayo internacional de 860 personas co-infectadas (289 recibiendo
180 g de Pegasys una vez en semana y 800 mg de ribavirin diariamente).
Casi 60% tuvieron HCV genotipo 1. La mediana de contajes de
células-T fue casi 530, y 85% estuvieron recibiendo terapia
antiviral, con 60% teniendo cargas virales de VIH indetectables.
Casi 60% tuvieron un historial de uso de drogas intravenosas.
ACTG 5071: Un estudio de los Estados
Unidos conducido en AACTG de 133 personas co-infectadas (66
recibiendo 180 g de Pegasys una vez al día con ribavirin
diariamente). Ribavirin fue administrada inicialmente a 600
mg/día, con la dosis de ribavirin aumentando cada cuatro
semanas por 200 mg a un máximo de 1000 mg/día
según tolerada. Casi 77% tuvieron HCV genotipo 1. La
mediana del contaje de células-T fue de 444–492,
y casi 86% estuvieron recibiendo terapia antiviral, con 60%
teniendo niveles indetectables de cargas virales de VIH.
RIBAVIC (ANRS HC02): Un estudio francés
conducido por Agence nationale de recherches sur le sida de
412 personas co-infectadas (205 recibiendo 1.5 g/kg de Peg-Intron
una vez en semana y 800 de ribavirin diariamente). Casi 60%
tuvieron HCV genotipo 1. La mediana del contaje de células-T
fue de 501–527, y casi 83% estuvieron recibiendo terapia
antiviral, con 66% teniendo cargas virales de VIH bajo 400.
Casi 79% tuvieron un historial de uso de drogas intravenosas.
Los resultados de estos estudios para
participantes en el grupo de interferon peguilado/ribavirin
parecen bajos, con proporciones de descontinuación debido
a efectos secundarios (vea la tabla abajo).
El más alto SVR en personas co-infectadas
con genotipo 1 se observó en APRICOT—casi dos veces
tan altas como las proporciones en los otros estudios. Ambos
APRICOT y ACTG 5071 tuvieron bastantes proporciones altas de
SVR para las personas con genotipos 2 o 3. RIBAVIC tuvo la proporción
más alta de descontinuaciones prematuras de tratamiento
debido a efectos secundarios. Mientras puede ser difícil
y confuso comparar resultados entre estudios debido a las diferencias
en protocolos y poblaciones de pacientes, se han propuesto varias
razones por los resultados dispares:
- Los participantes de APRICOT pueden
haber estado más saludables (menor enfermedad avanzada
del hígado) que aquellos en otros estudios, y tuvieron
una proporción menor de personas con un historial
de uso de drogas intravenosas-representando un mejor escenario.
ACTG 5071 tuvo una proporción más alta de
Afro-Americanos (casi 33%), que tienen menos probabilidad
de alcanzar SVR.
- ACTG 5071 puede haber comenzado a las
personas con dosis muy bajas de ribavirin. Evidencia de
estudios de monoinfección de HCV indican que las
dosis más altas de ribavirin aumentan las posibilidades
de alcanzar SVR; en la monoinfección de HCV, las
personas reciben 1,000-1,200 mg de ribavirin diariamente
con Pegasys. Con más frecuencia, EPO (epoetin alfa,
un factor del crecimiento de las células rojas) se
usa para revertir o prevenir la anemia inducida por ribavirin,
permitiéndole mantener a las personas dosis óptimas
de ribavirin durante el tratamiento de HCV.
- Mientras Pegasys y Peg-Intron trabajan
semejantemente, tienen diferentes propiedades farmacokinéticas—Pegasys
parece tener una mitad de vida más larga. Las diferencias
pueden influenciar su eficacia y seguridad.
Existen análisis continuos adicionales
de estos estudios, tratando de clarificar los factores que influencian
las respuestas de tratamiento. La próxima pregunta principal
de investigación para co-infección es si extender
la duración de tratamiento puede mejorar las proporciones
de respuesta virológica sostenida (SVR). APRICOT trató
a personas con genotipos 2 y 3 por 48 semanas, en lugar del
estándar de 24 semanas usado en la monoinfección
de HCV, y encontró que casi nadie relapso. Algunos doctores
ya han comenzado a extender el tratamiento para las personas
con genotipo 1. Investigaciones adicionales están en
camino para observar si la terapia de mantenimiento a largo
plazo con mitad de dosis de interferon peguilado puede mejorar
o estabilizar la condición del hígado en personas
que no alcanzan SVR.
Mientras tanto, las personas co-infectadas
ahora tienen más información para tomar decisiones
de tratamiento para la hepatitis C. Más allá
del tratamiento, PLWH debe asegurarse de que han sido vacunados
exitosamente para los virus de hepatitis A y hepatitis B.
Otras estrategias para la salud del hígado incluyen
reducir o eliminar el consumo de alcohol, monitorear cuidadosamente
los niveles de enzimas del hígado al comenzar nuevos
medicamentos, buena nutrición, y reducir el estrés.
Estos factores pueden ayudar a proteger su hígado hasta
que se hagan disponibles mejores medicamentos para la hepatitis
C, posiblemente dentro de los próximos cuatro o cinco
años.
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Estudio (régimen):
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Genotípo 1 SVR:
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Genotípo 2/3 SVR:
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Discontínuaciones (efectos
secundarios):
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| APRICOT (Pegasys/RBV) |
29% |
62% |
15% |
| ACTG 5071 (Pegasys/RBV) |
14% |
73% |
12% |
| RIBAVIC (Peg-Intron/RBV) |
15% |
44% |
31% |
| RBV = ribavirin |
Daniel Raymond es un Analista de Pólizas
para la Hepatitis C para Coalición de Reducción
de daños (Harm Reduction Coalition), en la ciudad de
Nueva York. Agradecimientos especiales a Tracy Swan por sus
comentarios y sugerencias.
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