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¿Cómo funcionan los medicamentos
para el VIH en el cuerpo?
El VIH es “resistente” a
un medicamento cuando continúa multiplicándose mientras usted
está tomando antivirales. Los cambios o mutaciones en el virus
causan la resistencia. El VIH muta casi todas las veces que
produce nuevas copias de sí mismo. No todas las mutaciones
producen resistencia.
El virus “tipo salvaje” es
la forma más común del VIH. Cualquier otra forma diferente
al tipo salvaje es considerada una mutación.
Cuando el VIH se multiplica
adentro de una célula infectada, depende de ciertas proteínas
llamadas enzimas. Cuando usted vea palabras que terminen en
“-asa” probablemente se refieren a enzimas. Primero, el VIH
usa una transcriptasa reversa para leer y copiar su propio
código genético. Este código es un conjunto de instrucciones
para desarrollar un nuevo virus.
Luego, el VIH usa la integrasa
para insertar una copia de su código en el propio “libro de
códigos” del núcleo de la célula infectada. Ahora el virus
puede usar su propia maquinaria para hacer copias de si mismo.
Se fabrican nuevas proteínas virales basándose en el código
genético. Entonces el VIH usa la proteasa para reunir estas
proteínas en una nueva copia efectiva de si misma.
Nuestras drogas actuales
de VIH no matan al VIH. De hecho, los científicos aun no han
descifrado como matar a cualquier virus. En lugar, ellos desarrollan
drogas que impiden que el virus se multiplique. Hasta ahora,
las drogas que tenemos para combatir al VIH, bloquean o inhiben
a una enzima específica.
Dos tipos de drogas—los inhibidores
análogos de transcriptasa reversa y los no-nucleósidos inhibidores
de transcriptasa reversa—bloquean la enzima de transcriptasa
reversa. Un tercer tipo de droga, los inhibidores de proteasa
(IPs), bloquean el paso final de reunión viral que depende
de la enzima proteasa.
El código genético de VIH
es como una sarta de cuentas llamadas nucleósidos. Solo existen
cuatro nucleósidos diferentes, como cuatro colores de cuentas,
que se unen en diferentes combinaciones. Los nucleósidos virales
son adenosina (A), guanosina (G), timidina (T) and citidina
(C). Se necesitan tres nucleósidos para definir un amino ácido
específico. Los amino ácidos son los bloques básicos del desarrollo
de todo lo que vive. Cuando el VIH —o una célula humana—se
multiplica, el código genético se “lee.” Los amino ácidos
son creados de acuerdo al código genético y se reúnen en proteínas
para crear la nueva célula, o un nuevo virus.
Inhibidores de nucleósidos
análogos de transcriptasa reversa (NRTIs, siglas en inglés)
Cuando la transcriptasa reversa
(TR) lee el código genético del VIH, lo hace un nucleósido
o “cuenta” a la vez. Esta identifica cual nucleósido es (que
color) y busca “la pareja” del mismo en el interior de la
célula. Cada nucleósido se aparea solamente con un solo tipo
de nucleósido alterno. “A” se aparea con “T,” y “G” se aparea
con “C.” Cuando la enzima de TR lee una “A,” busca una “T”
y vice versa. Cuando lee una “G,” busca una “C” y vice versa.
Los inhibidores de nucleósidos
análogos a la TR son nucleósidos falsos (“análogo” significa
“similar”). La enzima no puede descifrar la diferencia y escoge
la molécula de una droga en lugar del nucleósido real. Los
nucleósidos falsos detienen el proceso de transcripción reversa.
Es como un ‘zíper’, donde la TR es el ‘tirón’ que combina
ambos lados. Un lado es el código genético del VIH y el otro
lado es el nucleósido que la TR encuentra adentro de la célula.
Una molécula de una droga “nucleósido” es como un diente torcido
en el zíper, y el proceso no puede continuar.
Inhibidores de no-nucleósidos
análogos de transcriptasa reversa (NNRTIs, siglas en inglés)
Investigadores indican que
la enzima de una TR tiene la forma del guante de un receptor.
La sarta del código genético del VIH se desliza entre el “pulgar”
y los “dedos” de la enzima, a lo largo de la palma de la mano.
Las drogas NNRTI bloquean a la enzima de la TR llenando el
bolsillo en el guante del receptor. Cuando hay una pelota
en el guante, nada puede deslizarse a lo largo de la “palma.”
La enzima no puede leer el código genético.
Inhibidores de Proteasa
(IPs)
El VIH usa la enzima proteasa
tarde en su ciclo de vida. Luego de que todas las nuevas proteínas
virales se hayan creado, se reúnen creando un nuevo virus
que toma forma y se empuja afuera de la célula infectada.
El interior de este nuevo virus aun no se ha desarrollado
por completo, y la proteasa juega un rol clave. Es como un
par de tijeras químicas que cortan sartas largas de proteínas
en las piezas correctas y necesarias para reunir el núcleo
del virus. Las drogas inhibidores de proteasa bloquean la
enzima encerrándola entre las dos navajas de las tijeras para
que no puedan cortar nada.
¿Qué es la Resistencia?
Si la transcriptasa reversa
o la proteasa se bloqueó un 100%, el VIH no pudo hacer nuevas
copias de si mismo y su carga viral eventualmente se reducirá
a cero. Desafortunadamente, las drogas anti-VIH no son 100%
efectivas y el VIH continua multiplicándose. A veces, el VIH
desarrolla resistencia a una droga, o en otras palabras, continúa
multiplicándose como si la droga nunca estuvo presente.
La resistencia es un accidente
favorable desde el punto de vista del virus. Cuando se hacen
las nuevas copias virales, casi siempre estas contienen errores:
pequeñas diferencias en el código genético que resultan en
versiones distintas del VIH. La mayoría de estos errores o
mutaciones, son fatales al virus y mueren sin poder multiplicarse.
Pero a veces, las versiones mutantes del VIH pueden no solamente
multiplicarse sino también ignorar algunas drogas antivirales.
Para los nucleósidos, hablamos
de un zíper atorándose cuando se topó con un diente torcido.
Con algunas mutaciones particulares, el VIH actúa como un
zíper que se repara a sí mismo. La transcriptasa reversa entonces
puede leer alrededor del diente torcido—la molécula de la
droga del nucleósido análogo—y continuar creando el código
para un nuevo virus.
Para los no-nucleósidos,
si la enzima transcriptasa reversa cambia su forma, aun solo
un poquito, puede dejar caer “la pelota” que ponemos en el
guante del receptor. La molécula de la droga puede fracasar
en mantenerse adentro de la enzima para bloquearla y TR puede
adelantarse y leer el código genético viral.
Para los inhibidores de proteasa,
si la proteasa cambia en la forma adecuada, la molécula de
la droga puede fracasar en deslizarse entre medio de las navajas
de la tijera. La proteasa entonces puede adelantarse y trabajar
reuniendo un nuevo virus.
No todas las mutaciones del
VIH pueden ser resistentes a las drogas. Es un proceso al
azar. Mientras más copias nuevas desarrolle el VIH, más mutaciones
existirán, y será más probable que algunas de estas sean resistentes
a las drogas antivirales.
¿Por qué es Importante
la Resistencia?
Si su virus desarrolla resistencia
a un medicamento, continuará multiplicándose a pesar de que
usted se tome la droga. La resistencia puede reducir sus opciones
de tratamiento rápidamente.
Por ejemplo, la versión más
actual de las guías de tratamiento menciona 78 diferentes
combinaciones antivirales como “fuertemente recomendadas”
o “alternativas recomendadas.” Pero si por ejemplo, su virus
desarrolla resistencia a AZT (Retrovir), y usted no puede
usarla más, entonces solo le quedan 39 combinaciones de las
que usted puede escoger.
AZT y d4T (Zerit), ambas
de la clase NRTI, demuestran alguna resistencia cruzada. Si
su virus es altamente resistente a AZT, es probable que sea
también parcialmente resistente a d4T. Si usted no puede usar
ni AZT ni d4T en su régimen, entonces solamente existen 13
combinaciones de las que usted puede escoger.
Las guías actuales no incluyen
tenofovir (Viread), que fue aprobada recientemente. Esta añadirá
muchas opciones adicionales para las personas que no puedan
usar AZT o d4T. Sin embargo, el punto importante es que usted
no quiere quedarse sin opciones y tener que esperar a que
se apruebe un nuevo medicamento.
¿Qué puedo hacer
sobre la Resistencia?
Cuando el VIH se multiplica,
desarrolla mutaciones. Esto es un hecho de la vida de un virus.
A veces, una de esas mutaciones ayuda al virus a resistir
los medicamentos. Mientras más se multiplique el VIH, más
se muta y mayor es el riesgo de que aparezcan nuevas mutaciones
de resistencia. La mejor manera de evitar resistencia es evitar
que se desarrolle en primer lugar. La mejor manera de obtener
esto es mantener al VIH bajo control para que tenga menos
oportunidades para multiplicarse.
Para impedir que el VIH se
multiplique, usted debe tomar medicamentos anti-VIH de acuerdo
a sus instrucciones. Al hacer esto, usted debe tener una cantidad
suficiente de cada droga en su sangre para mantener al VIH
bajo control. Los fabricantes trabajan arduamente para descifrar
la cantidad necesaria de la droga para controlar el virus
sin causar muchos efectos secundarios.
Si usted pierde una dosis
o si las toma con o sin comida, de acuerdo a las instrucciones,
puede que no haya una cantidad suficiente de la droga en su
sangre. Cuando los niveles de la droga bajan, el VIH puede
multiplicarse rápidamente, al menos por algún tiempo. Cualquier
multiplicación adicional del VIH significa mutaciones adicionales
y un riesgo elevado de desarrollar resistencia.
Existen algunos estudios
que demuestran que la resistencia se desarrolla aun a niveles
indetectables. Otros demuestran que puede ocurrir aun con
un 100% de adherencia. Investigadores están buscando los mecanismos
que permiten que esto ocurra.
Por el momento, lo que usted
controla es su adherencia (según usted tolere su régimen).
Investigaciones demuestran que en el era de HAART (terapia
antiretroviral altamente activa, siglas en inglés), su primer
‘tiro’ es el mejor.
Las Pruebas de Resistencia
Existen dos pruebas de resistencia
a las drogas del VIH: pruebas genotípicas y fenotípicas. Ambos
tipos usan una muestra de sangre. En la mayoría de los casos
el paciente debe tener una carga viral de al menos 1,000 copias
para que las pruebas funcionen adecuadamente.
La prueba genotípica examina
el código genético del virus y busca las mutaciones. Esto
es, busca cambios en la secuencia normal (o “tipo salvaje”)
de los nucleósidos en los genes que contienen las instrucciones
de la transcriptasa reversa y las enzimas de proteasa.
Al pasar los años, investigadores
han estudiado los tipos del VIH que son resistentes a cada
una de las drogas anti-VIH. Ellos analizaron las secuencias
genéticas del virus resistente y definieron las mutaciones
específicas que siempre aparecían en un virus resistente.
La prueba genotípica busca estas mutaciones.
Investigadores han desarrollado
un código para identificar mutaciones específicas. Como se
necesitan tres nucleósidos para definir un amino ácido específico,
los contaron en grupos de tres (llamados “codones”) a lo largo
del gene para la transcriptasa reversa o la proteasa.
Por ejemplo, una mutación
particular en el codón número 184 de un gene de la transcriptasa
reversa puede proveerle al VIH resistencia a la droga 3TC
(Epivir). Esta mutación reemplaza el amino ácido normal, Methionine,
con un amino ácido diferente: Valine. En resumen investigativo,
esta es la mutación “M184V”: en lugar de Methionine en el
codón 184, está es Valine. Con esta sola mutación, el VIH
tiene un alto nivel de resistencia a Epivir.
Una sola mutación también
puede causar que el VIH se resista a todos los NNRTIs: la
mutación K103N. Así como en el ejemplo anterior, “K” y “N”
son códigos para los amino ácidos. En lugar del código genético
para “K” estar en la posición 103 de la transcriptasa reversa,
encontramos el código para el amino ácido “N”.
Cuando la misma mutación
o grupo de mutaciones hace al VIH resistente a más de una
droga, esas drogas se refieren como “de resistencia cruzada.”
Por ejemplo, los inhibidores de proteasa (IPs) Crixivan (indinavir)
y Norvir (ritonavir) tienen resistencia cruzada. Todos los
NNRTIs tienen resistencia cruzada.
No siempre está claro si
el VIH es resistente o no a ciertas drogas. Para la mayoría
de las drogas de inhibidores de proteasa, el VIH tiene que
obtener varias mutaciones, una detrás de la otra, antes de
desarrollar resistencia.
El reporte de resistencia
de la prueba genotípica es una lista de mutaciones que se
encuentran en una muestra del VIH. Se cree que esas mutaciones
causan resistencia a drogas específicas, y el reporte usualmente
indica si se cree que el virus es resistente o sensitivo a
cada droga anti-VIH. Desafortunadamente, cuando el virus necesita
múltiples mutaciones para desarrollar resistencia, no es siempre
claro si es o no resistente.
La prueba genotípica no puede
indicarle cuanta resistencia tienen el virus a cualquier droga
en particular, pero la resistencia no es una situación que
depende de todo o nada. El VIH puede ser sensitivo a una droga
(no hay resistencia), un poco resistente (la droga aun trabaja,
pero no es muy efectiva en contra del virus de “salvamento”,
uno en que ya muchas de las drogas no trabajan bien), o altamente
resistente (la droga no detiene para nada al VIH). En algunos
casos, las mutaciones pueden convertir al virus en hipersusceptible:
una droga puede trabajar mejor aun en contra el virus en “salvamento”.
La prueba fenotípica es la
segunda alternativa en las pruebas de resistencia. En lugar
del código genético del virus, esta descifra cómo de rápido
el virus se multiplica en la presencia de cada droga anti-VIH.
Un arreglo en las dosis de cada droga se añade a tubos de
ensayo individuales que contienen un virus muestra o del virus
“tipo salvaje” (“wild type” en inglés). Luego de cierta cantidad
de tiempo, se mide la cantidad del virus muestra en cada tubo
de ensayo y se compara con la cantidad del virus tipo salvaje.
Si existen más copias del virus muestra que del virus tipo
salvaje, existe resistencia a la droga.
La resistencia se informa
como un “cambio en veces” en el reporte de una prueba fenotípica.
Esto le indica cuantas veces se reflejan más copias del virus
muestra comparado con el virus tipo salvaje.
Por ejemplo, si existen 500,000
copias del virus tipo salvaje y 2 millones de copias del virus
muestra, entonces existe una resistencia de 4 veces en la
droga que esta bajo estudio.
A pesar de que esto es fácil
de entender, su significado no está claro. Para algunas drogas,
la resistencia de 4 veces significa que la droga no tiene
ninguna efectividad. Para otras drogas, una resistencia de
10 veces significa que el virus aun es sensitivo a la droga.
Existen reportes de niveles límites en la resistencia fenotípica.
Estos son diferentes para cada droga y un poco diferentes
para cada compañía.
¿Cuál es mejor?
La prueba genotípica es indirecta.
Esta analiza el código genético del virus, y reporta las mutaciones
que los investigadores han encontrado que están relacionadas
a la resistencia a ciertas drogas en particular. Puede ser
difícil decidir si una cierta colección de mutaciones significa
que el virus es o no resistente.
La prueba genotípica tiene
que interpretarse usando un conjunto de reglas, y cada compañía
que haga pruebas de resistencia puede usar un conjunto de
reglas diferentes para hacer sus reportes. Además, las reglas
continúan cambiando según los investigadores conozcan más
sobre exactamente cuáles combinaciones de mutaciones son las
más relevantes a la resistencia para cada droga. La prueba
genotípica es más rápida (alrededor de una semana) y menos
costosa que la prueba fenotípica.
La prueba fenotípica es una
medida directa del comportamiento del virus en la presencia
de las drogas anti-VIH. El reporte es fácil de entender: le
explica cuánta resistencia tiene el virus muestra en cada
droga. Sin embargo, puede ser difícil conocer cuál nivel de
resistencia es realmente significante. La prueba fenotípica
usualmente toma casi dos semanas y es más costosa que la prueba
genotípica.
Nuevas pruebas de resistencia
La compañía Tibotec-Virco
provee la prueba del “Fenotipo Virtual.” El costo está entre
las pruebas genotípicas y las fenotípicas y los resultados
regresan más rápido que los de la prueba fenotípica. Primero
el fenotipo virtual hace una prueba genotípica. Luego, en
lugar de usar un conjunto de reglas para interpretar la lista
de mutaciones que se encontraron en la muestra, los resultados
se comparan a una gran base de datos con resultados pareados
de las pruebas genotípicas y fenotípicas. La prueba le indica
los resultados de la prueba fenotípica de las muestras en
la base de datos con patrones de mutaciones similares.
ViroLogic provee la prueba
“PhenoSense GT”, que realmente no es una prueba distinta.
Sin embargo, usa una sola muestra de sangre para hacer ambas
pruebas genotípicas y fenotípicas y provee los resultados
en un formato paralelo para los doctores que prefieren ver
ambos resultados.
Debilidad en las pruebas
de resistencia
Existen otros problemas con
las pruebas de resistencia además de las dificultades en interpretar
los resultados.
- Ninguna de las pruebas puede
detectar clases menores del virus que constituyan menos
de 20% de la población de viruses del paciente.
- No pueden detectar la resistencia
que pueda estar “escondiéndose” en células-T que estén en
descanso u otras reservas virales y algunos investigadores
creen que esta resistencia “archivada” puede resurgir rápidamente
si ayuda a la supervivencia del virus en contra de ciertas
drogas en particular.
- Cuando alguien se detiene en
tomarse sus medicamentos antivirales, el virus resistente
a las drogas no tiene ninguna ventaja de supervivencia,
y el virus “salvaje” puede resurgir y convertirse en el
tipo más común. Las pruebas pueden fracasar en detectar
cualquier resistencia si el paciente no ha estado bajo medicamentos
por más de un par de semanas.
- Las reglas para interpretar las
pruebas genotípicas, y los resultados de cambio en veces
de las pruebas fenotípicas están basados en solo una droga
a la vez y no reflejan adecuadamente lo que puede ocurrir
con una combinación de las drogas anti-VIH.
- Algunos doctores usan ambas pruebas
genotípicas y fenotípicas para obtener una idea más completa
de lo que está ocurriendo, pero con frecuencia las pruebas
proveen resultados conflictivos que pueden ser confusos
para una interpretación.
¿Cómo útiles son
las pruebas?
Varios ensayos clínicos han
estudiado si los doctores que han tenido resultados de resistencia
han hecho mejores decisiones de tratamiento para sus pacientes.
Los doctores tomaron sus decisiones de tratamiento de forma
usual (sin los resultados de pruebas de resistencia), obtuvieron
los resultados de las pruebas genotípicas y/o fenotípicas
y a veces obtuvieron consejos de expertos sobre como interpretar
los resultados de las pruebas de resistencia.
En la mayoría de los ensayos,
los resultados de resistencia obtuvieron cargas virales de
.5 log más bajo que aquellos sin los mismos. Esta es una diferencia
significante. Desafortunadamente, no cada ensayo demostró
tener los mismos resultados y en algunos casos fue difícil
descifrar si fueron los resultados de la prueba de resistencia
o el consejo de un experto lo que hizo la diferencia.
A pesar de que aun existen
algunos retos al usar los resultados de las pruebas de resistencia,
la mayoría de los doctores con pacientes de SIDA creen que
estas son útiles en tomar mejores decisiones de tratamiento.
¿Quiénes deben hacerse
una prueba de resistencia?
Las guías de tratamiento
recomiendan pruebas de resistencia en las siguientes situaciones:
- Cuando el tratamiento antiviral
ya no es efectivo: si la carga viral aumenta rápidamente
o el conteo de células CD4 baja.
- Cuando el tratamiento antiviral
no es bastante eficaz: la carga viral no se convierte en
indetectable dentro de uno o dos meses.
- Las mujeres embarazadas VIH-positivas.
Las guías sugieren que la
resistencia sea “considerada” para las personas recientemente
infectadas. Varias investigaciones han documentado un aumento
en la proporción de nuevas infecciones con tipos de VIH que
ya son resistentes a una o varias drogas antivirales. Las
pruebas de resistencia pueden ayudar a los doctores a evitar
prescribir drogas que no van a controlar el virus del paciente.
Usar las drogas equivocadas puede permitirle al VIH a multiplicarse
y desarrollar resistencia adicional.
Probablemente lo más controversial
en términos de las pruebas de resistencia son las personas
que nunca han tomado drogas antivirales y han estado infectadas
por varios meses o un periodo de tiempo aun más prolongado.
Según se menciona arriba, si usted no está tomando medicamentos
antivirales, el virus tipo salvaje usualmente se multiplicará
más rápidamente y se convertirá en el tipo dominante en su
cuerpo. Sin embargo, algunos investigadores creen que ciertas
mutaciones pueden persistir y ser detectadas por varios meses
o un periodo aun más prolongado. Aun no se han hecho suficientes
investigaciones sobre esta pregunta.
El mensaje que debe recordar
es que se prevenir la resistencia es una prioridad. La mejor
manera de evitar el desarrollo de resistencia es tomarse sus
medicinas anti-VIH a tiempo y según indiquen las instrucciones.
¡Si usted tiene un régimen que funciona, manténgase con el
mismo!
Bob Munk es el coordinador
de la bilingual Línea de Información en la Internet de Nuevo
Mexico (New Mexico AIDS InfoNet) en www.aidsinfonet.org,
y es un frecuente escritor de tópicos del tratamiento del
SIDA. El es VIH positivo desde 1987.
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